anesthesiology


Opioid dan ketergantungan
Juli 4, 2012, 6:06 am
Filed under: * Anestesi Lanjutan

Among the remedies which has it pleased almighty God to give men to relieve has suffering ,no one is so universal and so efficacious as opium(Sydenhans).

 

Walaupun telah ditemukan berbagai jenis obat analgetik lain, opiat tetap merupakan pilihan utama sebagai terapi nyeri. Namun diperkirakan lebih kurang 2 juta penduduk Indonesia dari semua tingkat golongan terutama usia produktif telah terjerumus mengkonsumsi dan menjadi korban ketergantungan narkoba.

 

Salah satu jenis ketergantungan obat yaitu ketergantungan zat opiat (morfin, heroin, methadon) yang mengakibatkan gangguan fisik dan psikis.

Menurut Weisman ketergantungan obat, primer adalah problema neurologi, yang mengakibatkan problema psikologi sekunder.

Ada korelasi antara reseptor opioid, kecanduan dan mekanisme dan segala penyakitnya. Manipulasi reseptor opioid  berperan dalam kasus ketergantungan opiat yang merupakan metode penyembuh ketergantungan obat dekade terakhir ini.

 

OPIUM, OPIAT DAN OPIOID :

Opium adalah getah papaver somniferum yang telah dikeringkan yang banyak ditemukan di Turki dan India.

 

Tepung opium terdiri dari berbagai unsur tetapi unsur farmakologi aktif adalah alkaloid (25 jenis ) yang pertama kali diisolasi oleh Sturner (1803).

 

Alkaloid yang diperoleh dari opium dapat digolongkan kedalam dua grup yaitu grup fenantren dan benzili isoquinolin. Morfin adalah alkaloid utama grup fenantren sedangkan papaverin mewakili isoquoinolin.

 

Pengaruh narkotiktergantung cincin nitrogen tertiair dan potensinya (analgesi,hipnosis, depressi nafas), tergantung pada gugus hidroksil fenolik struktur inti fenantren, dimana terbukanya cincin fenantren akan menghilangkan efek narkotik.

 

Sedangkan gugus hidroksi alkoholik berhubungan dengan stimulasi susunan saraf pusat(SSP) yang mengkounter efek depressi dari gugus fenolik.

 

Bila atom H pada gugusan fenolik diganti maka efek analgetik narkotik dan depressi nafas akan menurun sebaliknya bila atom H pada gugusan hidroksil alkoholik diganti umpama dengan acetil maka efek narkotik dan depressi nafas akan meningkat.

 

Opiat adalah obat yang diperoleh dari alkaloid opium umpama morfin. Opioid adalah zat zat yang sifatnya mirip morfin berikatan dengan reseptor spesifik. Opioid yang diisolasi dari berbagai struktur otak dimana reseptor opiat ada disebut opioid endogen (endorfin berasal dari endogen dan morfin).

 

Opioid eksogen adalah opioid yang disintese/ semi sintesis seperti heroin ,metadon,petidin. Opioid endogen adalah antara lain met dan leuenkefalin, dinorfin dan alfa,beta,gamma dan delta endorfin, semua endorfin sama aktif dengan morfin kecuali beta endorfin (5-10) kali lebih poten dari morfin.

 

Endorfin terutama ditemukan di hipotalamus yang berfungsi analgesia, euforia dan perubahan tingkah laku.

 

Sementara yang ditemukan dihipopisa berfungsi mengatur vasopresin,prolaktin dan hormon pertumbuhan. Beta endorfin dilepas kedalam ventrikel III dari axon yang berasal dari hipotalamus melalui Liquor Cerebro Spinalis (LCS) menuju medulla spinalis dan dapat mensupresi hantaran nyeri di substansia glatinosa. Metionin dan leusin enkefalin, 2 macam zat yang diisolasi oleh Hughes (1975) dalam flipotrofin hipopise, mirip dengan pentapeptida yang memiliki khasiat seperti morfin. Enkefalin tersebar luas pada batang otak,substansia abu-abu dan substansia glatinosa medulla spinalis dan saluran pencernaan, bekerja sebagai neuromodulator ketika dilepas disubstansia glatinosa menghambat substansi P dan pelepasan astilkolin pada otak.

 

Diketahui bahwa substansi P merupakan neurotransmitter yang menstimulasi reseptor neurokinin(NK-I) pada ujung aferen serabut C dikornu dorsalis medulla spinalis membuka pintu gerbang masuknya ion calsium menggeser ion magnesium dari reseptor NMDA sehingga meningkatkan eksitabilitas sel.

 

Opioid diklasifikasi sebagai agonis,agonis antagonis dan antagonis, ada juga memasukkan agonis parsial. Disebut agonis bila hubungan dengan reseptor dapat menghasilkan efek maksimal yang bergantung dosis yang diberikan

(morfin,meferidin,fentanil dan lain lain). Agonis antagonis, opioid yang bekerja sebagai agonis pada satu jenis reseptor dan bersifat antagonis terhadap reseptor lain(pentazocin).

 

Antagonis adalah opioid yang tidak punya efek pada dosis klinis tetapi dapat berkompetisi menggeser agonis dari reseptornya (Nalokson). Agonis parsial tidak dapat nenghasilkan efek penuh pada reseptor dan tidak dipengaruhi dosis yang diberikan (bufrenorfin).

KLASSIFIKASI  OPIOID :

=============================================================

AGONIS                         ANTAGONIS                    AGONIS ANTAGONIS      

=============================================================

Morfin                            Nalokson                           Pentazosin         

Meperidin                      Naltrexon                          Butarfanol

Fentanil                                                                                                            

Nalbufin                          Sufentanil                         Bufrenorfin
Penoferidin                                                                Nalorfin
Kodein                                                                        Bremazosin

Metadon                                                                     Dezosin
Heroin

Hidromorfin

 

RESEPTOR OPIOID :

Kita ketahui reseptor obat ialah makromolekul yang umumnya molekul enzim atau komponen fungsional dari sel bisa terletak pada membran sel.didalam atau diluar sel. Penggabungan obat dengan reseptor merupakan reaksi permulaan dalam satu rangkaian reaksi yang pada akhirnya menimbulkan efek obat.

 

Dengan menggambarkan bahwa semua obat harus bergabung dengan suatu reseptor dulu berbagai fenomena efek obat,seperti hubungan antara dosis dan efek dan antara waktu dan efek lebih mudah dimengerti. Bagaimana mekanisme kerja opiat(opioid) sampai menimbulkan efeknya harus ada penggabungan dengan reseptornya.

 

Pada tahun 1954 Becket dan Casey memulai konsep farmakologi tentang adanya tempat ikatan spesifik opioid yang kemudian disebut reseptor opioid.

 

Martin Cs menemukan tiga macam reseptor opioid pada anjing yaitu reseptor U(Mu),K(Kappa) dan S(Sigma), dimana reseptor U(Mu)(m dari morfin) bertanggung jawab terhadap analgesia supraspinal, euforia, ketergantungan dan depresi nafas terutama terletak pada brain stem/thalamus.

 

Reseptor K(Kappa) (K dari ketocyclazocine) satu analgetik tipe agonis antagonis yang bertanggung jawab terhadap efek spinal analgesi,sedai,miosis, dan depresi nafas terutama terletak pada kortek serebri.

 

Reseptor S(Sigma) (S dari SKF 10047) suatu benzomorfan dengan aktifitas yang aneh yaitu eksitasi dan haluksinasi,Kemudian ditemukan reseptor delta (d dari vasdeferen tikus) yang diaktifkan secara selektif olehopioid endogen (leu dan met enkefalin) yang bekerja memodulasi reseptormu. Reseptor epsilon(e dari endorfin) terutama diaktifkan oleh peptida endogen beta endorfin.

 

Kemudian ditemukan subtipa mu (mu1 dan mu2) dimana reseptor mu1 bertanggung jawab atas analgesia opiat sedangkan mu2 bertanggung jawab terhadap depresi nafas, bradikardi dan ketergantungan opiat.

Tetapi kloning reseptor mu tidak berhasil menunjukkan adanya reseptor subtipe mu1 dan mu2. Reseptor mu, kappa dan delta merupakan reseptor yang terlibat dalam mekanisme antinosiseptif dengan opioid yang diberikan secara sistemik atau secara lokal pada permukaan medulla spinalis. Terletak di medulla spinalis terutama di substansia glatinosa (lamina I &V) dan akar dorsalis.

 

Sedangkan distribusi yang lebih luas dan diffus berada dalam substansia abu abu diseluruh medulla spinalis sesuai tempat berakhirnya serabut C di medulla spinalis.
Perbandingan distribusi reseptor kappa,mu,dan delta dalam medulla spinalis adalah 50%,40% & 10%.

Reseptor opioid tersebar di SSP dari konsentrasi paling tinggi sampai paling rendah adalah globus palidus, substansia abu-abu periakuaduktal, medial thalamus, amigdala,area pontine,medulla oblongata,caudatus, putamen,lateral thalamus, hipothalamus ,cerebellum dan girus hipokampus.

Menurut Jacquet ada dua reseptor utama di SSP :

1.Reseptor endorfin yang punya affinitas streospesifik untuk
opiat yang memediasi efek analgesi dan katatoni dan
sensitif terhadap naloxon dikenal sebagai reseptor mu.

 

2.Reseptor yang punya afinitas non streospesifik opiat
berhubungan dengan explosive motor behaviour tetapi
insensitif terhadap naloxon oleh Lord dan Kosterlitz
dikenal sebagai reseptor delta.

 

Reseptor endorfin punya affinitas terhadap morfin dan endorfin bila ditempati opiat akan menginhibisi aktifitas reseptor kedua.

 

Bila tidak diduduki opiat atau diduduki antagonis maka akan muncul explosive behaviour seperti sindroma abstinensia.

 

Reseptor delta punya afinitas terhadap hormon adrenokortikotropin peptida, pemakaian adreno kortikotropin kedalam substansia abu-abu perakuadektal akan menimbulkan sindrome abstinensia.

 

Untuk menyeragamkan klassifikasi reseptor opiat sejak tahun 1997,International Union of Pharmacology (Unphar) telah mengklassifikasikan reseptor opiat sebagai OP1(untuk delta),OP2(untuk K) dan OP3(untuk Mu).

 

AFINITAS DAN KEMANJURANNYA:

 

Bergantung pada afinitas reseptor opioid yang berlainan dapat menimbulkan efek samping yang berbeda atau berbeda pula dalam mudahnya naloxon mengantagonis kerja opioid tersebut.

 

Dari penelitian ternyata kebanyakan opioid tidak begitu berbeda afinitasnya terhadap jenis reseptor.
Kecuali bufrenorfin semuanya menunjukkan afinitas yang tinggi terhadap reseptor Mu(OP3) sedangkan terhadap kappa(OP2) hanya moderat dan kemanjurannya tinggi.

Afinitas kemanjuran petidin dan fentanil sama dengan morfin biarpun obat ini sedikit lebih aktif terhadap reseptor K(OP2).

 

Pentazosin afinitasnya moderat tidak manjur terhadap reseptor Mu (OP3) (antagonis) tetapi afinitas rendah dan sangat manjur terhadap reseptor K(OP2) jadi merupakan analgesik reseptor K(OP2).

 

Bufrenorfin mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap reseptor K(OP2) daripada reptor Mu (OP3). Kemanjurannya rendah dan merupakan agonis parsial.

Meth kefamid satu analog enkefalin lebih kuat dari morfin pada pemberian secara prenteral,bereaksi terhadap reseptor delta(OP1) dan Mu(OP3) dan menunjukkan toleransi menyilang terhadap morfin.

 

Naloxon adalah antagonis murni dari reseptor  Mu(OP3)
kappa(OP22) dan delta(OP1).
Diperlukan dosis dua kali lebih besar untuk memblok reseptor kappa(OP2) daripada reseptor Mu(OP3) dan dosis 20x untuk memblok reseptor delta(OP1).

 

RESEPTOR,TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN:

 

Toleransi adalah fenomena pemakaian obat secara kronis sehingga dibutuhkan dosis obat yang lebih besar. Toleransi dapat timbul pada semua pasien yang menggunakan narko analgesik lebih dari 1-2 minggu.

 

Tanda pertama timbulnya toleransi adalah menurunnya efek analgetik yang efektif. Toleransi bisa terjadi oleh sebab bawaan dan didapat,toleransi bawaan adalah berkurangnya sensitivitas tubuh terhadap obat yang diturunkan secara genetik, sedangkan toleransi yang didapat bisa disebabkan proses farmakokinetik dan farmakodinamik.

 

Pemberian obat berulang akan menimbulkan perubahan distribusi dan metabolisme obat sehingga terjadi penurunan konsentrasi obat dalam darah dan selanjutnya penurunan konsentrasi obat direseptor obat, atau perubahan densitas reseptornya.

 

Karakteristik toleransi terhadap opiat adalah penurunan intensitas dan durasi analgesi ,euforia,sedasi dan efek lain yang diakibatkan depressi SSP dan peningkatan dosis letal rata-rata. Toleransi terhadap mual muntah sedasi,euforia dan depresi nafas terjadi secara cepat sedangkan toleransi terhadap konstipasi dan miosis adalah minimal.

 

Ketergantungan fisik adalah kecenderungan terjadinya sindroma abstinensia(withdrawal)(putus obat) bila dosis obat dikurangi secara tiba tiba atau bila diberikan antagonis opiat.
Mekanisme terjadinya toleransi dan ketergantungan fisik terhadap agonis opiat belum diketahui pasti.

Pemakaian kronis obat narkotik dapat menyebabkan kelainan SSP berupa bertambahnya jumlah reseptor opiat yang menjadi aktif diotak sesuai dengan jumlah opiat yang ada dalam darah. Dengan PET Scan (Positron Emission Tonografi) dapat diketahui topografi struktur otak yang mengandung reseptor opiat dan kaitannya dengan efek obat pada tubuh.

Dengan PET Scan dapat pula diketahui bahwa penggunaan opiat secara kronis dapat merangsang penambahan jumlah reseptor opiat diotak.

 

Jumlah reeptor yang banyak ini mengakibatkan timbulnya craving (Sugesti,rasa rindu pada narkotik).
Pemakaian opiat yang terus menerus akan menimbulkan kerusakan sistem keseimbangan alami opiat endogen yang dihasilkan otak yang pada gilirannya menyebabkan kelainan SSP berupa distres fisis dan aspek sekunder psikologis.

 

Telah diketahui bahwa sel noradrenergik lokus Sereleus (LS) (Nucleus pigmentosus) yang berada didasar ventrikel IV adalah satu sistem noradrenergik utma otak yang berperan dalam respons stress perilaku seseorang.

 

Tampaknya hiperaktifitas sel LS merupkan faktor penting yang berperan dalam proses ketergantungan, toleransi dan gejala putus obat pada manusia dan binatang (Resmich &Romussen)

 

Pada struktur dan fungsi membran sel LS banyak dijumpai reseptor spesifik dan klonidin. Bila opiat dan klonidin berikatan dengan reseptornya dimembran sel khuusnya komplex protein GI(inhibisi) maka akan menghambat enzim siklase adenilat sehingga produksi cAMP dan protein kinase berkurang,hal ini mengakibatkan saluran ion kalium terbuka sekaligus menutup saluran ion natrium sehingga aktivitas seluler terhambat.

 

Bila opioid dipakai secara kronis maka sel sel LS beradaptasi terhadap opiat dengan menaikkan jumlah CAMP dan protein kinase intra sel sehingga sel menjadi aktif kembali dan menunjukkan toleransi terhadap pemberian  berikutnya.

 

Jadi opiat dikeluarkan dari reseptor dengan cara menmberi antagonis (naloxon,naltreon) maka sel-sel LS menjadi hiperaktif dan banyak melepaskan hormon stress nor adrenalin otak yang akan memicu gejala putus obat (withdrawal) dikenal dengan istilah Cold Turkey oleh karena spasmo dari otot otot polos rambut (merinding).Bagaimana proses adaptasi selseol LS bisa terjadi pada penggunaan opiat kronis belum sepenuhnya diketahui, diduga adanya neuropeptida kolesistokinin dan N metil D Aspartat(NMDA) sebagai reseptor glutamat yang berperan sebagai sistem neurotransmitter anti opiat yang menimbulkan toleransi opiat.

 

Pengaruh positif penggabungan reseptor glutamat metbotropik group I dan fosfodilinisitol hidroksil(mungkin juga reseptor sigma) cenderung menaikkan aktifitas protein kinase C (PKC) bersama-sama fosforilisasi reseptor opiat Mu (OP3) (proses desensitisasi ) dan peningkatan arus masuknya ion Ca melalui hubungan saluran ion dan resptor NMDA.

 

Kemungkinan lain adalah pengaruh negatip penggabungan reseptor glutamat metabotropik grup II dan III dan produksi cAMP memberi kontribusi peningkatan cAMP.

Berdasarkan analisis ligan radio isotop seperti Naloxon H3,fentanil isotiosinat,diinditifikasi adanya reseptor pada permukaan limposit. Dan makrofag/monosit manusia. Diketahui fungsi makrofag antara lain mensekrei sitokin interleukin I(II-I) sebagai substansi aktif pengatur fungsi tubuh penting melalui hormon pelepas kortikotropin maupun sel LS dalam sirkuit saraf komplex yang nengatur suhu badan,makanan,pola tidur dan perilaku seseorang.

 

Morfin sendiri dapat menghambat proliferasi makrofag sehingga dapat dipahami kekurangan sitokin interleukin( II-I) akan menimbulkan gangguan terhadap respons stress melalui mekanisme seperti diatas. Jadi ketergantungan obat merupkan gangguan fisiologi yang meliputi desensitisasi dan penambahan reseptor Mu desensitisasi rseptor asam amino glutamat bahkan termasuk supressi sistem imun sitokin II-I.

 

Dalam hal ketergantungan dan toleransi tampaknya ada perbedaan antara masing-masing reseptor opioid. Pada reseptor Mu agonis selalu memudahkan toleransi dan ketergantungan, pada reseptor K toleransi ada tetapi ketergantungan kurang menonjol,sementara  reseptor delta agonis juga kurang ketergantungan.

 

RINGKASAN:

Opiat seperti obat lainnya dalam mekanisme kerjanya haruslah bergabung dengan reseptornya. Dengan tehnikPET Scan dapat diketahui topografi struktur otak dan kaitannya dengan efek obat dalam tubuh dan dapat diketahui juga penggunaan kronik opiat/opioid merangsang pertumbuhan jumlah reseptor Mu diotak. Pertambahan jumlah reseptor aktif diotak merupakan kelainan primer pada pencandu narkotik. Desensitisasi reseptor merupakan faktor penting timbulnya toleransi dan ketergantungan obat. Dalam hal ketergantungan dan toleransi ada perbedaan masing masing reseptor.

Manipulasi reseptor opiat berperan penting dalam terapi ketergantungan obat.

 

RUJUKAN :

1. Stoelting Robert K: Pharmacology and Physiology in Anestetic Practice ;Philadelphia JP Lippincott Co :1991

 

2. Collins Vincent : Opioid and Narcotic drug in Physiologic and Pharmacological Bases of Anesthesia ;Pensylvania ;William & Wilkins 1996.

 

3. Santoso O.S : Analgesik Narkotik dalam Farmakologi dan Terapi ed2 Bagian Farmakologi Faked UI,1980.

 

4. Mulyono I dkk : Opiat reseptor, efek klinis dan toleransi, Aneastesiologi Indonesia vol1 No.1 tahun 2000.

 

5. Nizar R : Tinjauan proses ketergantungan obat, AAnestesiologi Indonesia,vol 1 No.1 tahun 2000.

 

6. Djaya Smith N : Cara kerja analgetika pada analgesia epidural dalam Simposium Penanggulan nyeri pada persalinan, Paket 1 Jakarta 1986.

 


Tinggalkan sebuah Komentar so far
Tinggalkan komentar



Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s



%d blogger menyukai ini: